周家口这片沿河之地，在明朝以前，不过是一片荒郊野渡。殆至明初，偶有人在沙河北岸依寨结庐，渐次成墟，名永宁集（在今川汇区西岸）。永乐初年，沙南商水所辖子午街北头又成墟集，与北岸永宁集交替成市，为谋两集隔河贸易之便，乃冲子午街口辟一渡口，有周姓者操持摆渡，始有周家埠口之说。

　　明永乐六年（1408年）明成祖纳户部郁新奏言，开辟淮、颍、沙三河漕运，周家口为漕运要道。明万历年间，航运又有发展，埠口码头逐渐增多，商贾云集，桅樯林立，周口已成为淮河流域物资集散中心之一。当时翰林学士熊庭弼曾过周口题诗曰：“万家灯火侔江浦，千帆云集似汉皋。”

　　清代康乾盛世，周家口达到鼎盛时期，“人烟丛杂，街道纵横”，“舟车辐辏，烟火万家”，时称“水陆交汇之乡，财货堆积之薮。”至清顺治年，治沙河先后又开辟了大渡口、小渡口、上下齐埠口、新渡口等码头。至此，周家口共拥有码头渡口22处，水陆寨门40余座，人口突破22万。

　　周家口在建国以前，一直是一个航运发达、商贸繁荣的内陆码头，名列河南四大名镇之一，雄踞豫东，远近闻名。